【摘要】：自噬是進(jìn)化古老且高度保守的分解代謝過程,通過被稱為自噬體的雙膜囊泡,包裹細(xì)胞內(nèi)的蛋白或細(xì)胞器,遞送至溶酶體進(jìn)行消化再循環(huán)以維持細(xì)胞新陳代謝,是細(xì)胞對(duì)抗饑餓或壓力的應(yīng)激反應(yīng)。腫瘤在生長過程中,為了滿足代謝需求,一種方式是分泌血管生成因子,刺激新生血管的生成;一種方式是依賴自噬。因此,臨床上治療腫瘤的策略是首先進(jìn)行手術(shù)切除,然后進(jìn)行放化療,使殘存的腫瘤細(xì)胞處于生長壓力中,進(jìn)而使用自噬抑制劑與化療藥物聯(lián)合治療,將腫瘤細(xì)胞殺死。臨床上常使用氯喹或氫氯喹作為自噬抑制劑,但是作為一種化學(xué)藥劑,具有一定的毒性,因而會(huì)在治療中或預(yù)后產(chǎn)生副作用。又因?yàn)樗侨苊阁w堿化劑,腫瘤本身的酸性環(huán)境會(huì)影響它阻斷自噬的功能。因而亟待開發(fā)一種安全有效的自噬阻斷劑來指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。隨著納米醫(yī)藥的發(fā)展,納米材料的作用日益凸顯,納米材料對(duì)細(xì)胞的自噬行為的影響受到了越來越多的關(guān)注。三氧化二砷(ATO)對(duì)急性早幼粒白血病治療效果顯著,五年無病生存率達(dá)到90%以上,使其成為第一個(gè)可以治愈的癌癥,但是治療實(shí)體瘤效果不理想。原因可能是ATO誘導(dǎo)的自噬行為,增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的抗性。因此,應(yīng)用阻斷自噬的方法來提高ATO對(duì)實(shí)體瘤細(xì)胞的敏感性不失為一種有效的手段。因此我們將應(yīng)用納米材料對(duì)自噬的調(diào)節(jié)作用,聯(lián)合化療藥物ATO,提高對(duì)實(shí)體瘤的治療效果�，F(xiàn)將主要的研究成果概括如下:(1)首先對(duì)市售多種納米材料進(jìn)行形貌及物理參數(shù)表征,然后在統(tǒng)一的安全濃度下,通過自噬標(biāo)志蛋白篩選出具有自噬阻斷特性的納米材料。進(jìn)而聯(lián)合化療藥物ATO對(duì)人源實(shí)體瘤細(xì)胞HepG2的細(xì)胞存活率進(jìn)行研究,篩選出最有效的納米材料NDs。(2)在急性早幼粒白血病中我們發(fā)現(xiàn),ATO對(duì)它的自噬沒有影響,因而聯(lián)合NDs治療沒有明顯效果。在低濃度的ATO下,能顯著誘導(dǎo)實(shí)體瘤細(xì)胞發(fā)生自噬,這種行為會(huì)增加細(xì)胞對(duì)化療的抗性,使其對(duì)化療藥物不敏感。我們通過多種手段證明ATO與NDs聯(lián)合治療在體外的良好殺傷腫瘤細(xì)胞的效果是自噬依賴的。進(jìn)一步通過細(xì)胞內(nèi)As元素的測定和分布發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療的顯著效果并不基于NDs的良好載藥功能,NDs沒有增加細(xì)胞對(duì)As的攝取。(2)基于體外聯(lián)合治療殺傷腫瘤細(xì)胞的良好效果。我們將這種聯(lián)合治療的策略應(yīng)用于肝原位荷瘤鼠的治療中。中劑量ATO與NDs聯(lián)合治療,有效抑制腫瘤生長,使抑瘤率提高到90%。與單獨(dú)ATO治療相比,使抑瘤率提高了50%。同時(shí)大大延長了裸鼠的生存期,緩解了腫瘤生長對(duì)肝功腎功的影響,減少了癌癥中晚期并發(fā)癥的出現(xiàn),趨于正常的裸鼠體重反映了治療后的健康狀況。腫瘤中大量的細(xì)胞凋亡以及免疫印跡結(jié)果凸顯了NDs作為自噬阻斷劑的顯著效果。同時(shí)與體外結(jié)果相同,NDs的存在并沒有使腫瘤細(xì)胞攝取更多的As�？傊�,我們篩選出了一種安全、效果好且具有自噬阻斷特性的納米材料,取代臨床上使用的自噬阻斷劑氯喹或者氫氯喹,為新型臨床自噬阻斷劑的開發(fā)提供新的思路�；谠隗w內(nèi)外表現(xiàn)出的顯著殺傷實(shí)體瘤的效果,使ATO應(yīng)用于實(shí)體瘤有望具有急性早幼粒白血病的治療效果,擴(kuò)大了這種古老藥方的治療范圍,具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
【圖文】：

自從Christian de Duve在1963年提出“自噬”這個(gè)術(shù)語之后[1]（如圖1.1所示），對(duì)自噬的理解以及怎樣利用自噬途徑來指導(dǎo)、改善臨床結(jié)果還需要很長的路要走。Yoshinori Ohsumi 因闡明自噬工作機(jī)制的突出貢獻(xiàn)被授予 2016 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，突出了自噬在健康和疾病中的重要性，特別是自噬在癌癥治療中的重要作用。自噬是一把“雙刃劍”，人們認(rèn)為自噬可以抑制癌癥的發(fā)展。相反的，癌癥病灶一旦建立之后，自噬流的有效進(jìn)行往往會(huì)有利于腫瘤細(xì)胞存活和生長[2-3]。因此，，在癌癥治療中，有一個(gè)重要的問題出現(xiàn)在我們面前：我們?cè)谥委熌[瘤的過程中是應(yīng)該嘗試增強(qiáng)自噬還是試圖抑制自噬？在惡性腫瘤發(fā)展前期，很多證據(jù)表明自噬的增強(qiáng)可能會(huì)達(dá)到預(yù)防癌癥發(fā)展的目的[4]。相反在癌癥晚期，增強(qiáng)自噬和抑制自噬都是抑制腫瘤發(fā)展的策略[5-7]。圖 1. 1 在腫瘤中靶向自噬成功的重大發(fā)現(xiàn)時(shí)間表Christian de Duve 在 1963 年的一次溶酶體會(huì)議上首次提出了“自噬”一詞。從那時(shí)起

導(dǎo)自噬是不可行的，但也使用營養(yǎng)保健品，如海藻糖[49]和熱量限制模擬0-51]，以及運(yùn)動(dòng)[52]通過誘導(dǎo)自噬的方法抑制癌細(xì)胞的生長。其他較少研究的自噬形式包括微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA），非性微自噬通過直接吞噬細(xì)胞質(zhì)或其他細(xì)胞組分介導(dǎo)，通過管狀膜內(nèi)陷進(jìn)入溶。選擇性微自噬涉及直接靶向特定細(xì)胞器進(jìn)入溶酶體，如過氧化物酶體（微自噬），核的非必需組分（細(xì)胞核的零星微自噬）和線粒體（微線粒體自噬3]。雖然微自噬已與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展有關(guān)，如阿爾茨海默病和亨廷頓病及溶酶體糖原儲(chǔ)存疾病，如龐貝病，但是一直沒有牽連在癌癥治療中[54-55]。伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）是一種選擇性自噬的形式，其中胞質(zhì)蛋白與相關(guān) KFERQ 基序被熱休克同源 71kDa 蛋白（HSC70；也稱為 HSPA8）識(shí)別，形個(gè)分子伴侶復(fù)合體[56-57]。通過溶酶體相關(guān)膜蛋白質(zhì) 2A（LAMP2A）定位于體上。CMA 已與癌癥產(chǎn)生關(guān)聯(lián)[58-59]，藥物能夠靶向溶酶體可能會(huì)對(duì)所有類自噬產(chǎn)生影響。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TB383.1;R730.5

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3 李汝R

本文編號(hào)：2620210