【摘要】：胰島素口服給藥因其具有使用方便、安全、患者順應好等優(yōu)勢而倍受青睞。然而胰島素直接口服面臨胃腸道酶降解,腸上皮細胞滲透性差等諸多障礙,導致其口服生物利用度低。隨著納米技術的迅猛發(fā)展,納米傳遞系統(tǒng)為胰島素口服提供了新的思路和希望。天然高分子材料具有生物相容性好、易修飾、可降解等特點,已成為制備納米載體的主要材料。天然淀粉因成本低、生物相容性好、副作用少等特點,在納米載體構建方面具有眾多優(yōu)勢。本論文以天然淀粉為原料,經生物改性后的短直鏈淀粉為主要載體,胰島素為負載藥物,構建淀粉基納米復合物。論文通過自組裝方法制備短直鏈淀粉-胰島素二元納米復合物,此二元納米復合物具有降血糖效果,但胰島素包埋率和生物利用度較低;隨后,基于蛋白的自組裝特性及淀粉與蛋白的復合特性,以玉米醇溶蛋白為輔助載體,顯著提高了胰島素的包埋率;在此基礎上,通過靜電相互作用在已制備的淀粉/蛋白納米復合物的表面吸附一層殼聚糖,進一步改善了胰島素的口服生物利用度;最后,對納米復合物進行體外細胞生物學特性和體內安全性評價。主要研究內容如下:(1)以短直鏈淀粉為載體,通過自組裝方法,制備短直鏈淀粉-胰島素二元納米復合物。通過熒光光譜、紅外光譜(FTIR)、X-射線衍射(XRD)等研究短直鏈淀粉和胰島素之間的相互作用;通過動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)對二元納米復合物的粒徑和形態(tài)進行了表征;研究了胰島素的包埋率、載入量及二元納米復合物的體外細胞毒性;通過糖尿病大鼠實驗評價二元納米復合物的體內降血糖效果和生物利用度。結果表明:二元納米復合物粒徑在60 nm-200 nm之間,分散均勻,形狀呈近球形;胰島素的包埋率和載入量最高分別為53.9%和2.5%;氫鍵和疏水相互作用是形成二元納米復合物的主要作用力;細胞毒性實驗表明二元納米復合物毒性較低,具有生物相容性;二元納米復合物的口服藥理生物利用度為4.59%,8 h內血糖波動變化不大,能夠較長時間維持降血糖效果。(2)以羧甲基短直鏈淀粉和玉米醇溶蛋白為載體,通過自組裝裝載胰島素制備了三元納米復合物(IN-Z-CSA)。通過DLS和TEM對IN-Z-CSA納米復合物的粒徑、多分散指數(shù)(PDI)、Zeta-電位和形貌進行表征;采用熒光光譜、XRD和FTIR等現(xiàn)代分析儀器研究羧甲基短直鏈淀粉、玉米醇溶蛋白和胰島素三者之間的相互作用;研究了胰島素的包埋率、載入量及IN-Z-CSA納米復合物的體外細胞毒性;運用糖尿病大鼠模型從體內方面初步評價了IN-Z-CSA納米復合物的口服降血糖效果和生物利用度。結果表明:IN-Z-CSA_(1.0)納米復合物的粒徑在200 nm左右,分散性指數(shù)(PDI)小于0.200,Zeta-電位為-40 mV,形貌呈球形,胰島素的包埋率和載入量顯著提高,最高分別為90.5%和9.2%;靜電和疏水相互作用是形成納米復合物的主要作用力;IN-Z-CSA_(1.0)納米復合物的細胞毒性較低,具有生物相容性;IN-Z-CSA_(1.0)納米復合物的口服藥理生物利用度和相對生物利用度分別為10.74%和11.01%,8 h之內具有平緩的降血糖效果。(3)利用靜電作用在IN-Z-CSA納米復合物表面裹附一層帶有正電荷的殼聚糖(CS),制備了IN-Z-CSA/CS納米復合物。研究了IN-Z-CSA/CS納米復合物的形態(tài)和結構;運用糖尿病大鼠模型初步評價了IN-Z-CSA/CS納米復合物的口服降血糖效果和生物利用度。結果表明:IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物的粒徑約為311.32 nm,PDI約為0.227,Zeta-電位約為+43.77 mV,分散均勻;氫鍵和靜電相互作用是形成納米復合物的主要作用力;IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物的細胞毒性較低,生物相容性好;通過糖尿病大鼠口服納米復合物實驗,發(fā)現(xiàn)IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物的藥理生物利用度和相對生物利用度分別提高至14.12%和15.19%,降血糖作用更為明顯。(4)建立Caco-2細胞模型,研究IN-Z-CSA_(1.0)和IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物的吸收轉運行為;利用激光共聚焦顯微鏡和流式細胞儀分別從定性和定量方面評估這兩種納米復合物對胰島素的細胞運輸能力,初步探索納米復合物經細胞轉運的途徑。結果表明:與胰島素溶液相比,IN-Z-CSA_(1.0)和IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合細胞表觀滲透系數(shù)分別提高了5倍和12倍。IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物能引起跨膜電阻值的降低,IN-Z-CSA_(1.0)納米復合物和胰島素溶液對細胞緊密連接無影響。Caco-2細胞對IN-Z-CSA_(1.0)和IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物的吞噬均呈現(xiàn)時間依賴性,IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物可以促進Caco-2細胞對胰島素的攝取量。IN-Z-CSA_(1.0)納米復合物可能是通過內吞作用被吸收,而IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物可能是通過內吞作用和旁路轉運兩種途徑被吸收。(5)以ICR(Institute of Cancer Research)小鼠為研究對象,通過急性毒性和亞急性毒性實驗對IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物的口服安全性進行評價。急性毒性實驗結果顯示IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物無毒。在30天喂養(yǎng)實驗中,對小鼠的體重、臟器體重系數(shù)比、血液學常規(guī)、生化指標檢測和組織病學等進行觀測,與正常對照組相比,未見明顯差異,結果顯示IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復合物具有良好的生物相容性。
【圖文】：

第一章 緒論第一章 緒論尿病是由于胰島素分泌缺陷、作用受損及遺傳、環(huán)境等引起的，以高血糖代謝性疾病[1]，是繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大嚴重危害人類身體傳染性疾病[2]。根據(jù) 2017 年國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)顯示[3]，2017 年全球0 歲-79 歲)患者人數(shù)約為 4.25 億，比 2015 年增加了 1000 萬，預計到 2045者數(shù)量將增至 7 億(20 歲-79 歲)。在所有國家中，中國的患病人數(shù)最高，約1-1)，發(fā)病率達到 10.4%。與此同時，糖尿病患者仍不斷地增加，龐大的患巨大的經濟負擔，引起了全社會的高度重視。

江南大學博士學位論文噻唑烷二酮類、GLP-1 類似物、DPP4 抑制劑和格列齊特 SGLT2i[6]，的。但病癥發(fā)展到后期時，飲食調節(jié)、運動鍛煉和口服藥物控制等手通過注射胰島素來控制血糖水平[7]。因此，胰島素不但是Ⅰ型糖尿病的Ⅱ型糖尿病后期的必備藥物。島素概述島素簡介素是胰島細胞分泌的唯一一種具有調節(jié)血糖作用的蛋白類激素，相對.69，由 51 個氨基酸組成，主要包含兩條肽鏈(A 鏈和 B 鏈)，其中，A ，B 鏈含有 30 個氨基酸，鏈內(A 鏈)及鏈間通過二硫鍵相連(圖 1-2)[素可以控制代謝物及離子在細胞膜的轉運，，促進氨基酸、脂肪酸和葡時加強蛋白質、脂肪和糖原的合成，是調節(jié)和控制體內血糖及氨基酸]。
【學位授予單位】：江南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4;TB33

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