【摘要】：納米藥物從進(jìn)入體循環(huán)到靶部位藥物釋放所經(jīng)歷的各步驟間存在多重急待解決的矛盾和問(wèn)題,包括:1)藥物難以實(shí)現(xiàn)精確控制釋放;2)藥物未到靶點(diǎn)提前釋放;3)到達(dá)靶點(diǎn)的納米藥物載體無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效控制釋放。藥物輸送技術(shù)的目標(biāo)是提供一種更為安全、有效、方便的藥物傳遞手段,以提高癌癥治療治療效果。在過(guò)去的幾十年里,許多從納米級(jí)到微米級(jí)甚至更大粒徑的藥物傳遞系統(tǒng)都已被開發(fā)出來(lái)。這些藥物傳遞系統(tǒng)具有不同的釋放模式,如pH值、溫度、酶解和氧化還原反應(yīng)的控釋等等,這些系統(tǒng)大多數(shù)是依賴于腫瘤微環(huán)境的被動(dòng)的藥物釋放方式。由于癌癥病人的個(gè)體差異性,這種不能調(diào)節(jié)釋藥速率的被動(dòng)的釋藥方式可能并不總是適用于癌癥治療中,因?yàn)樗幬镝尫怕示哂胁淮_定性。因此,能夠?qū)λ幬镝尫胚M(jìn)行主動(dòng)、持續(xù)調(diào)控,確定藥物釋放的位置、時(shí)間和劑量大小,將更有利于藥物的輸送,并提高癌癥治療的效率。光觸發(fā)式藥物釋放是一種獨(dú)特的藥物釋放方法,因?yàn)樗梢詮捏w外人為控制藥物的釋放,從而提高治療效果,降低系統(tǒng)毒性。然而,高能量的紫外光(UV)或可見(jiàn)光照射的光控釋系統(tǒng)組織滲透能力不強(qiáng)且不能避免細(xì)胞損傷,阻礙了它們?cè)卺t(yī)療領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。相比之下,近紅外(NIR)光更適合于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用,因?yàn)樗懈畹拇┩附M織能力且對(duì)活細(xì)胞的傷害較小。針對(duì)上述問(wèn)題,我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新型的近紅外光控釋的納米載藥體系,采用化療和熱療聯(lián)用的方案,以金納米棒為內(nèi)核,進(jìn)行介孔二氧化硅的包埋,將阿霉素裝載入二氧化硅介孔內(nèi)。介孔二氧化硅表面通過(guò)酸醇縮合修飾一層帶有2個(gè)C_(12)支鏈的近紅外(near infrared,NIR)激光敏感的香豆素衍生物。利用香豆素衍生物上親油碳鏈(C_(12))和C_(16)-HA分子中親油碳鏈(C_(16))之間的非極性作用力使C_(16)-HA緊密吸附在納米載體表面,C_(12)和C_(16)緊密結(jié)合形成的親油膜把鹽酸阿霉素限制在介孔內(nèi),而C_(16)-HA分子中親水的透明質(zhì)酸部分伸展在納米載體外部,使納米載體具有靶向于CD44受體過(guò)分表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的功能。借助于金納米棒材料獨(dú)特的光學(xué)性能,當(dāng)納米藥物載體通過(guò)受體相互作用進(jìn)入過(guò)分表達(dá)CD44受體腫瘤細(xì)胞后,用近紅外激光照射腫瘤組織部位,納米載藥體系會(huì)發(fā)生下面的連鎖反應(yīng):(1)納米載體進(jìn)入腫瘤組織后,封堵鹽酸阿霉素的親油膜與細(xì)胞膜相接觸,使得一部分油膜裂解導(dǎo)致鹽酸阿霉素分子可以釋放到腫瘤細(xì)胞。(2)在NIR激光激發(fā)下,雙光子敏感的香豆素和介孔二氧化硅表面的酯鍵斷裂,香豆素膜脫離介孔二氧化硅表面,由于藥物載體失去了親油層覆蓋導(dǎo)致阿霉素鹽酸鹽分子可以通過(guò)擴(kuò)散釋放到腫瘤細(xì)胞。(3)腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境使得介孔硅中的Si-O-轉(zhuǎn)化成Si-OH(pKa=7),負(fù)電荷密度減少,介孔二氧化硅與帶正電荷的阿霉素鹽酸鹽之間的作用力減弱,加速阿霉素的釋放。(4)納米材料內(nèi)核的金納米棒高效率的把近紅外激光轉(zhuǎn)化為熱能,造成腫瘤細(xì)胞溫度的升高,可以提高阿霉素在微環(huán)境的溶解度和加速其熱運(yùn)動(dòng),進(jìn)一步增進(jìn)阿霉素的釋放。通過(guò)以上三種調(diào)節(jié)手段聯(lián)合激發(fā)阿霉素的釋放,進(jìn)而通過(guò)小分子藥物和光熱療法協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。
【圖文】：

圖 1.1 GNPs 介導(dǎo)的輕度熱刺激下可以遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，例如，在癌癥和正常細(xì)胞中的基因表達(dá)，其在癌癥治療、組織工程和再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用前景廣闊[51]。1.4 納米載藥體系對(duì)癌癥患者的主要治療手段包括手術(shù)切除、放療和化療，而通常采用細(xì)胞毒性化療藥物[20]。然而，這些藥物在治療癌癥的同時(shí)，，通常會(huì)伴隨著心臟毒性、耳毒性、腎毒性、周圍神經(jīng)病變和骨髓抑制等毒副作用[21]。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米藥物和納米載體已經(jīng)發(fā)展成為一種有效治療惡性腫瘤的手段[22]。目前，市面上多種成熟的納米藥物以及納米載體均通過(guò)腫瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（Enhanced Permeation and Retention effect，EPR），實(shí)現(xiàn)其在腫瘤部位的富集。然而，單獨(dú)靠腫瘤 EPR 效應(yīng)的被動(dòng)靶向，大大削弱了納米藥物和納米載體治療腫瘤的效力，而且增加了藥物的毒性。因此，具有特異靶向性和多種治療手段協(xié)同作用的新型納米載體亟待被開發(fā)。理想的納米抗癌藥物需要滿足如下幾點(diǎn)：①體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)；②腫瘤部位有效富集（靶向性）；③低毒，安全；④藥物包載穩(wěn)定；⑤

9圖 1.2 納米粒子進(jìn)行細(xì)胞靶向輸送的示意圖。過(guò)程由三個(gè)連續(xù)步驟：(i)納米粒子通過(guò)多價(jià) 受體配體相互作用綁定到目標(biāo)細(xì)胞；(ii)細(xì)胞通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用對(duì)納米粒子進(jìn)行攝取；(iii)細(xì)胞內(nèi)藥物釋放[57]。1.4.1.1 基于透明質(zhì)酸的靶向納米載藥體系透明質(zhì)酸（HA）是一種高分子量的糖胺聚糖，它是細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、器官結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和組織組織至關(guān)重要。組織中的透明質(zhì)酸含量取決于
【學(xué)位授予單位】：湖北工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TB383.1;TQ460.1

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本文編號(hào)：2588660