發(fā)布時間：2018-11-23 08:21

【摘要】：癌癥是威脅人類生命的一種重大疾病。目前,癌癥的治療方法主要有化療、放療和手術治療,但是這些治療手段在臨床使用中遇到許多困難,使得癌癥的臨床治療效果并不理想。因此,開發(fā)新技術用于癌癥診療是非常迫切的。納米粒子尺寸較小,能夠特異性的穿入腫瘤組織深處,因此納米粒子在癌癥探測、診斷和治療領域有廣泛應用。納米粒子載藥體系能夠通過高通透高滯留效應(EPR)優(yōu)先聚集在腫瘤部位,使用納米粒子運載化療藥物,能夠使藥物在腫瘤部位的聚集濃度較高,而在正常組織的聚集濃度較低,從而提高藥物的治療效率,降低對正常組織的毒副作用。此外,利用納米粒子裝載疏水藥物可以延長藥物在體內的循環(huán)時間,提高藥物的治療效率。具有刺激響應性的藥物載體能夠克服體內和細胞內的一些運輸障礙,在病變部位能發(fā)生特殊的物理化學變化以輔助癌癥治療,也可實現(xiàn)藥物的控制釋放,減少藥物的副作用,提高治療效率。另外,有些納米粒子可作為一些生物成像技術的造影劑,能夠在不損害身體組織的前提下,實時監(jiān)控體內細胞的功能變化,并能檢測出潛伏期的疾病。但不同的診療功能卻需要不同的納米粒子來完成。為了使納米技術在臨床應用中變得簡單可行,將不同診斷治療功能集合在單一結構的納米材料中,制備具有成像和藥物輸送等多功能的納米結構體系就變得非常有意義。 由于人工合成藥物難以避免一些毒副作用,近些年來在生物制藥領域,天然藥物比如青蒿素(ART)引起了人們特別地關注。青蒿素是從中草藥中提取出來的一種含有倍半萜烯的內過氧化物,并且被廣泛用于瘧疾治療。青蒿素具有較低的毒副作用。有報道稱青蒿素也具有特殊的抗癌能力,對很多癌細胞系有明顯的治療作用。然而,青蒿素的水溶性較差,在體內代謝較快,作用時間短,將其通過靜脈注射到體內的治療效果不佳且需要大量的藥物注射。這些缺點阻礙了青蒿素在臨床治療中的應用。如何利用納米技術有效的提高青蒿素的治療效率也成為亟待解決的問題。 本論文采用不同的化學合成法制備了幾種具有診療一體化的多功能復合結構納米粒子,并利用制備的納米粒子裝載青蒿素,研究了其在體內外治療癌癥的效果。具體工作包括以下四個方面： 一、成功制備了具有pH響應性的T1-T2*雙模式磁共振成像造影劑FeMn(SiO4)納米空心球。細胞毒性和病理分析顯示該納米空心球具有良好的生物相容性,這是保證其能夠在臨床上得到使用的必要條件。磁共振成像結果顯示,僅在FeMn(SiO4)納米空心球被注射到老鼠體內10min.后,腫瘤部位和正常組織之間的T1與T2*成像均顯現(xiàn)出明顯差別。盡管MRI結果證實FeMn(SiO4)納米空心球最終會在肝臟內代謝,但是病理分析結果顯示在納米空心球被注射到老鼠體內36小時后,肝臟未顯示出任何病變現(xiàn)象。因此,FeMn(SiO4)納米空心球可以通過EPR作用聚集在腫瘤部位,并可作為具有pH響應性的T1-T2*雙模式磁共振成像造影劑對不同種類的癌癥進行診斷。 二、制備了多功能納米粒子Fe3O4@C@Ago通過C層的物理吸附,阿霉素(DOX)與該納米粒子間的氫鍵相互作用和紅外光照射條件下DOX的羥基與納米粒子表面的羧基間的酯化反應,該納米粒子對DOX的裝載量能夠達到997mg/g。由于Ag納米顆粒的表面等離子共振性能能夠使藥物與納米粒子之間生成的化學鍵斷裂,因此該納米粒子具有光控藥物釋放的能力。在避光條件下,吞噬了DOX-loaded Fe3O4@C@Ag納米粒子的HeLa細胞仍然具有很高的活性,而在紅外光照射條件下,多數(shù)細胞會趨于凋亡態(tài)。Fe3O4@C@Ag納米粒子光控藥物釋放的能力能夠降低DOX對正常細胞的毒性,同時提高DOX的抗癌效率。細胞毒性實驗也顯示Fe3O4@C@Ag納米粒子本身具有很好的生物相容性。更重要的是,Fe3O4@C@Ag納米粒子還具有雙光子成像和磁共振成像的能力。總之,多功能Fe3O4@C@Ag納米粒子顯示出了同時具備治療和診斷的潛能。 三、制備了一種具有pH響應性的多功能藥物載體Fe3O4/C@Ag@mSiO2(FCA@mSiO2)納米粒子。它能夠同時將青蒿素(ART)和Fe2+運送到癌細胞內并通過二者的協(xié)同作用殺死癌細胞。ART能夠被有效地儲存在該納米粒子的多孔Si02殼層中,藥物裝載量可達484mg/g。同時,該納米粒子還能在酸性細胞器(溶酶體)中釋放出Fe2+,Fe2+能夠以非酶促的形式使ART中的過氧橋斷裂,產(chǎn)生自由基殺死癌細胞。與單獨的ART相比,ART-loaded FCA@mSiO2納米粒子有更高的癌細胞生長抑制率。 四、研究了Mn2+與青蒿素的相互作用,發(fā)現(xiàn)Mn2+比Fe2+能更有效的催化青蒿素的過氧橋斷裂,產(chǎn)生更多的自由基,進而更有效的激發(fā)青蒿素的抗癌能力,據(jù)此,我們制備了具有好的生物相容性和pH響應性的納米粒子Fe3O4@MnSiO3-Folate (Fe3O4@MnSiO3-FA),利用該納米粒子運載青蒿素,可實現(xiàn)較高的抗癌效率。與其它基于Fe2+-青蒿素或其衍生物納米藥物的活體治療實驗結果比較,我們實驗所采用的藥物劑量是最小的。這一高效抗癌作用是由Mn2+與ART的協(xié)同作用貢獻的,但Mn2+與青蒿素相互作用并殺死癌細胞的機制還需要進一步研究。與目前臨床使用的抗癌藥物相比,青蒿素的毒副作用較小。且病理分析顯示ART-loaded Fe3O4@MnSiO3-FA納米粒子對主要器官的毒性也較小。因此利用Fe3O4@MnSiO3-FA納米粒子將青蒿素與Mn2+結合起來為臨床癌癥治療提供了一種新的可能途徑。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：TB383.1;TQ460.1

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