【摘要】：藥物傳遞系統(tǒng)(DDSs)為提高化療藥物的抗腫瘤療效發(fā)揮了重要作用,正受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注�；诔槾判运难趸F納米顆粒(SPIONs)的DDSs是一類(lèi)具有特殊功能的納米載體,其獨(dú)特的磁靶向功能可將納米藥物載體高效集中地富集到病灶部位,增強(qiáng)藥物在腫瘤部位的濃度,降低對(duì)正常組織的毒副作用。本論文構(gòu)建了一系列雙重靶向磁性納米藥物載體,考察了在雙重靶向作用下這些磁性藥物傳遞系統(tǒng)(MDDSs)在體內(nèi)外的抗腫瘤活性。論文第二章,依據(jù)不同腫瘤細(xì)胞表面葉酸受體(FR)表達(dá)程度存在差異的特點(diǎn),創(chuàng)新性地提出了調(diào)控納米載體表面配體的含量以實(shí)現(xiàn)對(duì)人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)靶點(diǎn)最佳配對(duì)的設(shè)計(jì)思路,設(shè)計(jì)了用連接葉酸(FA)靶分子的普朗尼克F127 (PEO-PPO-PEO)表面修飾的超順磁性四氧化三鐵(SPIONs),通過(guò)調(diào)節(jié)材料表面FA配體數(shù)量得到了具有梯度靶向能力的磁性納米顆粒SPIONs-F127-FAx。體外普魯士藍(lán)染色、熒光成像、冰凍切片、流式細(xì)胞等定性檢測(cè),電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜(ICP-AES)定量測(cè)定鐵離子含量等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,SPIONs-F127表面FA的最佳數(shù)量為2.3×1018～2.5×1018(g·NPs)-1。給荷小鼠乳腺癌細(xì)胞(4T1)的BALB/c小鼠注射梯度靶材料后,發(fā)現(xiàn)所有材料都通過(guò)FR介導(dǎo)的吞噬作用被4T1細(xì)胞攝取,吞噬量與FA數(shù)量呈正相關(guān),且外加磁場(chǎng)能增強(qiáng)FR介導(dǎo)的吞噬作用。論文第三章,根據(jù)星形磁性膠束在藥物控釋體系中的空缺,我們構(gòu)建了一種苯硼酸(PBA)靶向及還原敏感響應(yīng)的星形磁性膠束。該膠束由四臂的聚己內(nèi)酯(PCL)開(kāi)環(huán),通過(guò)二硫鍵連接一端修飾PBA的聚乙二醇(PEG)以靶向腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的唾液酸受體(SA)。通過(guò)溶劑揮發(fā)同時(shí)載入抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)和SPIONs得到星形磁性載藥膠束DOX@M-SPECLss-PBA,較直鏈載藥膠束(DOX@M-PECLss-PBA)具有更低的CMC值,在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性更高,還原敏感性更強(qiáng)。將DOX@M-SPECLss-PBA與SA過(guò)表達(dá)的人肝癌細(xì)胞(HepG2)和人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)以及SA低表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)和人肺癌細(xì)胞(A549)共培養(yǎng),定性和定量地考察在有無(wú)外加磁場(chǎng)作用下,SA表達(dá)各異的腫瘤細(xì)胞對(duì)材料的吞噬情況。體內(nèi)分布和抑瘤實(shí)驗(yàn)表明,外加磁場(chǎng)和PBA靶向能讓DOX@M-SPECLss-PBA集中富集在腫瘤組織,具有很高的抑瘤效果和生物相容性。TUNEL和CD31染色顯示雙靶向組膠束DOX@M-SPECLss-PBA處理的腫瘤細(xì)胞凋亡數(shù)量最多、凋亡率最高,同時(shí)顯著抑制了腫瘤血管的再生,進(jìn)一步地從組織水平證實(shí)了 DOX@M-SPECLss-PBA對(duì)腫瘤組織的治療效果。論文第四章,根據(jù)傳統(tǒng)DDSs在血液循環(huán)中普遍存在提前釋藥的特點(diǎn),我們利用介孔二氧化硅(MSN)的高儲(chǔ)存載藥空間,設(shè)計(jì)了具有還原敏感交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的納米載體MMSN-S2-PEI-PEG-PBA。釋藥曲線表明,PEI交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)在血液循環(huán)和細(xì)胞外基質(zhì)中呈現(xiàn)關(guān)閉狀態(tài),能有效避免藥物的突釋,只有進(jìn)入腫瘤細(xì)胞在高濃度谷胱甘肽(GSH)刺激下,網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)迅速脫落,開(kāi)關(guān)打開(kāi),藥物從孔道內(nèi)釋放出來(lái)。激光共聚焦(CLSM)和z軸疊加圖像表明,釋放后的藥物能進(jìn)入細(xì)胞核。透射電子顯微鏡(TEM)觀察細(xì)胞內(nèi)切片發(fā)現(xiàn),引用外加磁場(chǎng)可提高HepG2細(xì)胞對(duì)MMSN-S2-PEI-PEG-PBA的攝取,增強(qiáng)細(xì)胞毒性。21天的抑瘤數(shù)據(jù)顯示,MMSN-S2-PEI-PEG-PBA對(duì)荷小鼠肝癌細(xì)胞(H22)的Balb/c小鼠抑瘤率可達(dá)到93.1%,具有很高的抗腫瘤活性和生物相容性。HE和CD31染色顯示雙靶向組MMSN-S2-PEI-PEG-PBA處理的腫瘤細(xì)胞凋亡特征最明顯、腫瘤細(xì)胞數(shù)量最少,不再出現(xiàn)腫瘤血管再生現(xiàn)象,進(jìn)一步地從組織水平證實(shí)了交聯(lián)DOX@MMSN-S2-PEI-PEG-PBA對(duì)腫瘤組織的治療效果。
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【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R943;TB383.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 侯仰龍;;磁性納米材料的化學(xué)合成、功能化及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[J];大學(xué)化學(xué);2010年02期

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本文編號(hào)：2341772