發(fā)布時間：2018-03-16 02:12

  本文選題：全基因組關(guān)聯(lián)研究　切入點：千人基因組計劃　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS)已經(jīng)成功鑒別出了許多與復(fù)雜疾病(complex disease)/可測性狀(observable trait)有關(guān)的易感性位點。眾所周知,在復(fù)雜疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究中,人群分層(population stratification)現(xiàn)象是一個重要的問題。如果這種混雜效應(yīng)沒有得到適當(dāng)?shù)目刂?可能會增加結(jié)果的假陽性率,導(dǎo)致虛假關(guān)聯(lián)。因此,在GWAS中充分考慮人群遺傳結(jié)構(gòu),控制人群分層是十分必要的。目前,用于全基因組關(guān)聯(lián)研究中控制人群分層的方法有很多,比如:主成分分析(principal component analysis,PCA),基因組對照(genomic control,GC),混合模型(mixed models)等。PCA由Hotelling于1933年提出,是經(jīng)典的多元統(tǒng)計分析方法之一。該方法通過將高維空間的問題投影到低維空間,在損失少許信息的基礎(chǔ)上,最終提取到最有效的信息。在GWAS中,PCA被廣泛用于檢測人群亞結(jié)構(gòu)、校正人群分層和對人類歷史變遷做出合理的推論等方面。本研究利用“千人基因組計劃”中的低覆蓋度全基因組測序數(shù)據(jù)(low-coverage whole genome sequencing dataset)與高覆蓋度全基因組測序數(shù)據(jù)(high-coverage whole genome sequencing dataset),探討基于不同種類變異位點構(gòu)建主成分是否可以用于識別不同大陸人群(European,Asian和African),尤其是識別遺傳結(jié)構(gòu)上更為相近的European和Asian。最終旨在提供全基因組關(guān)聯(lián)研究中校正人群分層時位點選擇的策略,同時進一步闡明各個大陸人群歷史起源及變遷過程。研究內(nèi)容包括以下三個方面:(1)基于“1000genome”網(wǎng)站上下載到的2010年8月份完成的低覆蓋度全基因組測序(low-coveragewgs)數(shù)據(jù),首先利用其中的1號染色體數(shù)據(jù),將不同種族人群之間的變異位點進行匹配以得到共同的位點,然后將共有的變異位點進行分類,分為常見變異(commonvariants,cv),低頻變異(low-frequencyvariants,lfv)和罕見變異(rarevariants,rv)。之后,基于每一種變異位點以及它們的組合構(gòu)建主成分,來檢測利用不同位點構(gòu)建主成分時用于人群分層的效果。(2)基于以上low-coveragewgs數(shù)據(jù)中所有染色體數(shù)據(jù),首先針對每條染色體上不同種族人群間的位點進行匹配得到相同位點,然后將22條染色體的位點進行整合得到三個人群的全基因組共有變異位點數(shù)據(jù),將整合后的變異位點進行分類,分為cv,lfv與rv。最終,基于每一種變異位點以及它們的組合構(gòu)建主成分,探索利用不同位點構(gòu)建主成分時用于人群分層的效果。(3)基于“1000genome”網(wǎng)站上下載到的2011年6月份完成的高覆蓋度全基因組測序(high-coveragewgs)數(shù)據(jù),利用其中五條染色體數(shù)據(jù)(1號,5號,10號,15號與20號染色體),其余數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟及構(gòu)建主成分的方式均與以上相同。本研究的主要結(jié)果是:(1)low-coveragewgs數(shù)據(jù)中1號染色體結(jié)果:基于cvs或lfvs所構(gòu)建的前兩個主成分便能夠很好的將eur、asn和afr人群分開,cvs的表現(xiàn)稍優(yōu)于lfvs,但rvs的效果并不理想。除此之外,基于不同組合的位點構(gòu)建主成分,即cvs+lfvs、cvs+rvs和cvs+lfvs+rvs,三者識別不同種族的能力與單獨利用cvs效果相近,但相對于單獨利用lfvs有明顯的改善。與此同時,選擇以上效果最優(yōu)的cvs用于每個洲的亞群分層,發(fā)現(xiàn)其能夠較好的識別亞群遺傳結(jié)構(gòu),尤其是對于afr的亞群分層。(2)low-coverage WGS數(shù)據(jù)中所有染色體結(jié)果:與以上的結(jié)果一致。但值得一提的是,在利用全基因組數(shù)據(jù)之后,每種變異位點進行人群分層的效果有了進一步提升。且CVs用于亞群分層的結(jié)果也有了進一步的提升。以上兩種結(jié)果都可以從人群分層的定量結(jié)果中獲得。(3)high-coverage WGS數(shù)據(jù)中五條染色體結(jié)果:與以上的結(jié)果基本一致。但值得一提的是,被分開的每個洲的人群都有較高的集中程度,尤其對于歐洲和亞洲來說,人群較集中,沒有多余的散點。同時發(fā)現(xiàn)RVs的效果優(yōu)于以上低覆蓋度數(shù)據(jù)中RVs的結(jié)果,其能夠很明顯地將AFR和non-AFR分開。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R440

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本文編號：1617869