【摘要】：肝癌是常見的惡性腫瘤之一。主要臨床治療方法包括手術(shù)清除、放射治療、化療和免疫治療等�；熢诟伟┰缙凇⑿g(shù)前或術(shù)后以及發(fā)生轉(zhuǎn)移情形下被經(jīng)常采用。阿霉素(Doxorubicin,DOX)是一種肝癌化療的臨床常用藥物。然而,DOX水溶性很差,其毒副作用大限制了它的臨床應(yīng)用。一些多糖現(xiàn)在已經(jīng)被用于化療納米藥物的載體。所采用的多糖具有幾個(gè)特點(diǎn):(1)含有多種可供修飾的活性基團(tuán)如氨基、羥基等;(2)高親水性,有利于所制備的納米藥物在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效循環(huán);(3)由改性多糖制備的納米載體具有控制藥物釋放的能力。本文利用羥乙基淀粉本身的親疏水性使其在水中會(huì)自組裝成納米粒特征,并將其羧基化使之帶電荷通過吸附方式吸附包載具有相反電荷的阿霉素,構(gòu)建藥物載體。羥乙基淀粉的高親水性使得它用于載體時(shí)所形成的納米藥物入胞較為困難。本文利用RGDF肽作為靶向功能體,將其化學(xué)連接到羥乙基淀粉上形成具有主動(dòng)靶向功能的載體,從而利用該納米藥物實(shí)現(xiàn)在人體內(nèi)長(zhǎng)效循環(huán)并同時(shí)提高藥物的瘤內(nèi)聚集率。本文具體研究?jī)?nèi)容如下:(1)堿性環(huán)境下通過羥乙基淀粉的羥基與氯乙酸之間的醚化反應(yīng)合成了羧基化羥乙基淀粉,并通過NHS/EDC催化體系活化羧基化羥乙基淀粉上的羧基,再與RGDF肽上的氨基基團(tuán)進(jìn)行酰胺反應(yīng),得到RGDF肽修飾的羥乙基淀粉。所獲得的產(chǎn)物中羧基在水中發(fā)生一定程度的解離,同時(shí)鹽酸阿霉素解離出氨基,通過HES本身的親疏水作用和靜電作用構(gòu)成具有主動(dòng)靶向性質(zhì)的羧基化羥乙基淀粉-阿霉素納米球(RCHES@DOX)。利用核磁共振氫譜(~1H-NMR)、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)等方法對(duì)反應(yīng)中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,結(jié)果證明RGDF肽成功接在羥乙基淀粉鏈上。(2)使用動(dòng)態(tài)光散粒度儀測(cè)量和分析載藥RCHES@DOX納米粒的粒徑大小及分布,接著使用透射電鏡(TEM)對(duì)載藥納米粒子的形貌特征進(jìn)行了表征。實(shí)驗(yàn)證明,改性羥乙基淀粉納米載藥粒子可以自組裝成分散性良好的球形納米顆粒,平均粒徑處在50nm-100nm之間。(3)用光譜法測(cè)量了載藥RCHES@DOX納米粒的載藥量。優(yōu)化后的載體載藥量可達(dá)到6%左右。并考察了納米載藥系統(tǒng)在體外環(huán)境下的藥物釋放行為,結(jié)果證明,在模擬生理環(huán)境中,藥物能夠快速釋放并具有一定的緩釋作用。(4)利用MTT法研究了CHES@DOX和RCHES@DOX的體外抗腫瘤活性。結(jié)果表明,載藥納米顆粒對(duì)腫瘤細(xì)胞HepG2的抑制效果與其濃度呈正相關(guān)作用。隨著濃度的上升,其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用也會(huì)變強(qiáng)。相比于游離的DOX,低濃度的CHES@DOX和RCHES@DOX對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用較差。但在濃度較高時(shí),細(xì)胞存活率顯著下降,結(jié)果表明其能夠有效的進(jìn)入細(xì)胞。然后,通過細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)證明了RCHES@DOX能夠比游離的DOX,CHES@DOX更加有效的進(jìn)入細(xì)胞。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.4;TB383.2
【圖文】：

科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 白和葡聚糖具有許多優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括減少敏反應(yīng)的發(fā)生率，沒有藥物相互作用(例如白蛋相互作用)以及更高的收益。除了上述性質(zhì)外，都更高，最重要的是體內(nèi)半衰期增加，適合應(yīng)納米技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展進(jìn)步，一些納兩親性多糖自組裝膠束給藥系統(tǒng)。

靶向性動(dòng)靶向被動(dòng)靶向主要是依賴腫瘤血管系統(tǒng)中獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)來增的藥物濃度。1986 年 Maeda 報(bào)告指出，腫瘤組織脈管與正常組織，脈管間隙大。大分子及納米級(jí)的粒子很容易就可以滲透到腫瘤集，并稱為高滲透滯留性效應(yīng)(Enhanced permeability and retenti小分子的藥物可以快速擴(kuò)散進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)，如圖 1-2 所示[5]，然消除，因此對(duì)于小分子藥物，EPR 效應(yīng)不適用。研究表明，分子量分子具有 EPR 效應(yīng)，但是因?yàn)槟[瘤血管中的孔隙大小大多在在 體尺寸太大也無法穿透進(jìn)入腫瘤血管[6]。正常組織包含淋巴循環(huán)系子可以進(jìn)入也會(huì)被淋巴系統(tǒng)識(shí)別并返回到中樞，而在腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)，藥物載體會(huì)留在腫瘤細(xì)胞的間隙中[7]。

華 中 科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文羥乙基淀粉的結(jié)構(gòu)于羥乙基淀粉由支鏈淀粉合成而來，就像支鏈淀粉一樣，羥乙基淀粉含有和 α(1-6)兩個(gè)葡萄糖苷鍵，如圖 1-3 中所示。其中 α(1-6)糖苷鍵為支化點(diǎn)。粉的結(jié)構(gòu)參數(shù)主要有平均分子量、羥乙基的取代度和取代位置(C2/C6比)。法測(cè)定羥乙基淀粉的平均分子量。羥乙基的取代度定義為每個(gè)脫水葡萄糖取代的羥乙基基團(tuán)的平均數(shù)，它可以被氫碘酸水解成碘乙烷，并用氣相色。葡萄糖單元 2、3 和 6 的碳的羥基上可以發(fā)生羥乙基取代，這三個(gè)羥基的不同的。羥乙基取代主要發(fā)生在 2 號(hào)碳的羥基上，其次是 6 號(hào)碳的羥基上羥基取代最少[21]。C2/C6比定義為在 2 號(hào)碳上被取代的羥乙基與 6 號(hào)碳上被乙基的比率。

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本文編號(hào)：2773573